lt  . en  . ru 
Enzimų vartojimo ypatumai gydant gerklų ligas spausdinti

Enzimų vartojimo ypatumai gydant gerklų ligas

 

Uždegimo patogenezė ir stadijos

 

Sukėlus pirminę alteraciją (pirmoji uždegimo patogenezės stadija),

  •  padidėja membranos pralaidumas (aktyvus fermentas hialuronidazė suardo endoteliocitus rišančią medžiagą, o išsiskyręs histaminas veikia H1 receptorius, kurie išplečia arterioles ir padidina kapiliarų sienelės pralaidumą,
  •  pasikeičia jonų pusiausvyra (K+ išeina į ekstraląstelinę erdvę),
  • Išsiskiria biologiškai aktyvios medžiagos, H-, OH-, lizosomų fermentai, laisvieji radikalai, kurie veikia kitas ląsteles, sukeldami antrinę alteraciją.

 

Antrinės alteracijos (antroji uždegimo patogenezės stadija) metu vyksta kraujotakos pakitimai,

  • organizmo vietinis atsakas į pažaidą susijęs su mikrocirkuliacijos sutrikimais uždegimo židinyje,
  • prasideda ląstelių agregacija, kaupiasi metabolitai, vystosi acidozė (kaupiasi tarpiniai medžiagų apykaitos produktai (pirovynuogių, pieno rūgštys, ketonai), todėl susidaro rūgšti terpė – acidozė (pH - 5,5)),
  • biologiškai aktyvios medžiagos dirgina nervines galūnes ir sukelia skausmą,
  • padidėjus kraujagyslių pralaidumui, emigruoja leukocitai, kraujo plazma - formuojasi eksudatas ir patinimas,
  • Uždegimo židinyje emigravę leukocitai fagocituoja mikroorganizmus, o jiems žūvus susiformuoja pūliai.
  • Proliferacija (trečioji uždegimo patogenezės stadija) -  susidaro naujas granuliacinis jungiamasis audinys, kuris suformuoja randą.

Uždegimas

 

  • Serozinis uždegimas (priežastiniai veiksniai – virusai, bakterijos, fiziniai veiksniai, toksinės medžiagos ir t.t.)
  • Serozinis uždegimas gali būti fibrininio ar pūlinio uždegimo pradinis etapas.
  • Fibrininį uždegimą sukelia bakterijos: Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium diphteriae, tuberkuliozės mikobakterijos, streptokokai, stafilokokai, toksinės medžiagos, išsiskiriančios dėl uremijos (kai yra inkstų nepakankamumas), operacinės traumos, infarkto;
  • Pūlinis uždegimas, kai eksudate vyrauja neutrofiliniai granulocitai, kurie fagocituoja sukėlėjus, suriebėja ir žūva.
  • Hemoraginis uždegimas, kai eksudate gausu eritrocitų, pažeidus smulkiųjų kraujagyslių sienas.

 

Uždegimas ir fagocitozė

 

  • Fagocitozės metu iš fagocitų lizosomų išsiskyrę lizosominiai fermentai suardo mikrobų sienelių membranas, pasižymi bakteriocidiniu poveikiu.
  • Jeigu fagocitozėje dalyvaujantys fermentai nepakankamai aktyvūs, tai sąlygoja infekcines komplikacijas (pvz., lėtinę granuliomatozę).
  • Uždegimo židinyje, po infekcijos sukelėjų sunaikinimo dalis leukocitų žūsta ir pūlingo eksudato pavidalu pašalinami. 

 

Uždegimo patogenezė

  • Uždegimo tikslas – pašalinti pažeidimą sukėlusį veiksnį (mikrobus, toksinus ir kt.) ir dėl to nekrozavusias struktūras (ląsteles bei audinius).
  • Uždegimas – tai kompleksas kraujagyslių ir jungiamojo audinio reakcijų į pažeidimą.
  • Uždegimo metu ląstelės gamina didelius kiekius įvairių citokinų.
  • Kad uždegimas neužsitęstų ir nepereitų iš ūminės formos į lėtinę, reikia citokinų perteklių neutralizuoti.
  • Šią funkciją atlieka proteolizinių fermentų ir antiproteazės alfa-2 makroglobulino, kuris apsaugo ir nuo žalingo proteolizinių enzimų poveikio, esant jų hiperprodukcijai, kompleksas.
  • Antiproteazė, susijungusi su proteoliziniu fermentu, yra aktyvuojama citokinams surišti, lėtą alfa-2 makroglobulino formą, paverčiant greita alfa-2 makroglobulino forma.
  •  Alfa-2 makroglobulino -proteolizinio enzimo – citokino kompleksas greitai pašalinamas ir metabolizuojamas kraujagyslių endotelio ląstelėse, tokiu būdu apsisaugoma nuo citokinų hiperprodukcijos.
  • Uždegimo baigtis
  • kai pažeidimą sukėlęs veiksnys (mikroorganizmai, pažeisti audiniai ir kt.) sunaikinamas, uždegimas baigiasi.
  • eksudatas rezorbuojasi arba dažnai perauga jungiamuoju audiniu (organizuojasi), ir gali susidaryti sąaugų.

 

PROTEOLIZĖ

 

  • Baltymų biocheminė degradacija, vykstant peptidinių jungčių hidrolizei, vadinama proteolize;
  • Ląstelėje nuolat vyksta baltymų sintezė ir degradacija, pusiausvyra tarp šių dviejų procesų yra griežtai reguliuojama;
  • Fermentai, katalizuojantys baltymų hidrolizę, vadinami proteazėmis (arba peptidazėmis);
  • Proteazės - papainas ir bromelainas, dalyvauja baltymų skaidyme lizosomose;
  • Baltymų atranka ir po jos sekanti viduląstelinė proteolizė vykdomos citoplazmoje, ją atlieka sudėtinga daugiakomponentė sistema;

 


Baltymų degradacija -svarbus procesas, užtikrinant normalų ląstelės funkcionavimą:

  • Proteolizės metu pašalinami pažeisti, neteisingai susilankstę ir agregavę baltymai;
  • Proteolizės metu reguliuojamas bendras ląstelės baltymų kiekis;
  • Proteolizės metu reguliuojamas specifinę funkciją atliekančių baltymų, kurie toliau reguliuoja kitų ląstelės makromolekulių funkcijas (pvz. histonų (chromatino baltymų) degradacija transkripcijos (sintezės) metu), kiekis;
  • Aktyvuojami baltymų pirmtakai (dalinė proteolizė);

 

 

Bromelainas ir papainas

 

  • Cisteino proteazės, vadinamos sulfhidrilinėmis, proteazėmis;
  • Žinoma apie 20 proteazių šeimų, aktyviame centre turinčių cisteino amino rūgštį. Jos randamos virusuose, bakterijose, protistuose, augaluose ir žinduoliuose;
  • Bromelainas ir papainas tiesiogiai veikia ne kaip skaidymo proteazės, bet kaip moduliavimo proteazės, šalinančios tik dalį baltymų substratų;
  • Bromelainas ir papainas, baltymai, dalyvaujantys ląstelių judėjime ir adhezijoje, reguliuoja procesus - ląstelių migraciją ir žaizdų gijimą;
  • Bromelainas ir papainas „suvirškina“ audinių irimo produktus ir  dalyvauja juos šalinant, greitina edemų, hematomų rezorbciją;
  • Uždegimo metu bromelainas ir papainas įnicijuoja intersticiume esančių makromolekulių proteolizę, ardo uždegimo mediatorius (pvz., histaminą);
  • Pažeidimo vietoje, veikiant šioms proteazėms, nyksta susikaupęs fibrinas ir kitos baltymų „nuosėdos“, ardomi mikrotrombai, gerėja mikrocirkuliacija, mažėja patinimas, skatinama pažeistų audinių regeneracija;

 

CISTEINO PROTEAZĖS (BROMELAINAS IR PAPAINAS) - LIZOSOMŲ PROTEAZĖS

                

  • Papaino molekulinė masė yra 23.4 kDa, sudėtyje – 212 amino rūgščių;
  • Bromelainas – papaino struktūrinis homologas, turintys labai panašias į papaino savybes;
  • Bromelaino molekulinė masė mažesnė nei papaino - 22.8 kDa, amino rūgščių skaičius identiškas;

Turk B , Turk V, Turk D. Structural and functional aspects of papain-like cysteine proteinases and their protein inhibitors. Biol Chem. 1997; 378:141-50.

 

Papaino struktūra

 

 

PAPAINAS IR BROMELAINAS SAVO STRUKTŪRA IR FUNKCIJOMIS PANAŠŪS Į KASPAZES - VIDULĄSTELINES CISTEINO PROTEAZES

 

  • Kaspazės – cisteino proteazės, dalyvaujančios apoptozėje;
  • Kaspazės gyvybingoje sveikoje ląstelėje esti neaktyvios;
  • Apoptozė - ląstelės žūties forma, vykstanti fiziologinėmis sąlygomis, svarbi daugialąsčių organizmų vystymuisi: embriogenezėje, ontogenezėje, bręstant imuninės sistemos ląstelėms ir kt.;
  • Sutrikusi apoptozės iniciacija arba jos nebuvimas gali būti daugelio ligų - vėžio, autoimuninių susirgimų, virusinių infekcijų – priežastimi;
  • Vėžinė ląstelė pasižymi apoptozės dereguliacija – joje dėl genetinių mutacijų gali būti nuslopinti proapoptoziniai keliai arba/ir aktyvinti antiapoptoziniai signaliniai keliai;

 

 

Bromelainas

  • Gerai absorbuojamas iš virškinimo trakto, stabilus rūgštinėje terpėje;
  • Pasižymi sisteminiu priešuždegiminiu, imunomoduliaciniu, fibrinoliziniu poveikiu;
  • Sergant ūmiu ir lėtiniu laringitu, faringitu, tracheitu, sinusitu, bronchitu, pneumonija, tromboflebitu, pielonefritu, šlapimo takų infekcijomis, gerina antibiotikų absorbciją, vartojant bromelainą su antibiotikais;
  • Vaikams, sirgusiems sepsiu, skiriant pagalbinę bromelaino, rutino ir tripsino terapiją, stebėtas veiksmingesnis gydymas nei vartojusiems tik antibiotikus.
  • Shahid SK, Turakhia NH, Kundra M, et al. Efficacy and safety of phlogenzym  - a protease formulation, in sepsis, in children. J Assoc Physicians India 2002; 50: 527 – 531.

 

 

 

BROMELAINO VEIKIMO MECHANIZMAS

 

  • Veikia priešuždegimiškai, slopindamas  prostaglandiną PGE2, bradikinino sintezę, aktyvindamas plazminą;
  • Slopina leukocitų judėjimą;
  • Slopina patogeninių mikroorganizmų, pvz., Escherichia coli, adheziją prie žarnyno gleivinės;
  • Taussig SJ, Batkin S. Bromelain, the enzyme complex of pineapple (Ananas comosus) and its clinical application. An update. J Ethnopharmacol.1988;22:191 – 203.
  • Minott TL, Luke RK, Chandler DS. Oral administration of protease inhibits enterotoxigenic Escherichia coli receptor activity in piglet small intestine. Gut 1996, 38: 28 – 32.

Smyth R. D., Brennan R., Martin G. J. (1962) Systemic biochemical changes following the    oral administration of a proteolytic enzyme, bromelain. Arch. Int. Pharmacodyn.

 

  • Inhibuodamas fibrino monomerų polimerizaciją, didindamas plazmino koncentraciją, skatindamas baltymų hidrolizę, bromelainas pasižymi fibrinolitiniu poveikiu, gerina mikrocirkuliaciją;
  • Pasižymi imunomoduliaciniu poveikiu – reguliuoja T- limfocitų, makrofagų, natūralių ląstelių-žudikių funkciją;
  • Skatina IL-1β, IL-6, IL-8, TNF sintezę;
  • koordinuoja baltymo p53, t.y., transkripcijos faktoriaus, reguliuojančio ląstelės ciklą, sintezę;
  • Reguliuoja mitogenų ir streso aktyvuojamas baltymų kinazes, slopindamas branduolio transkripcijos faktorių (NF-κB) – tokiu būdu sąlygoja ląstelių išgyvenamumą.

 

REKOMENDUOJAMA BROMELAINĄ VARTOTI

 

  • esant alergijai maisto produktams,
  • sergant lėtiniu venų nepakankamumu,
  •  hemorojumi,
  •  osteoartritu,
  • reumatoidiniu artritu,
  •  podagra,
  •  dismenorėja,
  • sergant paveldima šeiminė amiloidine neuropatija,
  • opiniu kolitu;

 

  • Kane S, Goldberg MJ. Use of bromelain for mild ulcerative colitis. Ann Intern Med.2000;132:680.
  • Adachi N, Koh CS, Tsukada N, et al. In vitro degradation of amyloid material by four proteases in tissue of a patient with familial amyloido polyneuropathy. J Neurol Sci. 1988;84:295 – 299.

 

 

BROMELAINAS


Klinikinis tyrimas

  • Vykdytas dvigubai aklas placebo kontroliuojamas tyrimas –

53 pacientai po rinoplastijos suskirstyti į grupes, I gr. vartojo 40 mg bromelaino 4 × per dieną (3 dienas); II gr. vartojo placebo.

  • Vartojusiems bromelainą patinimas ir hemoragijos išnyko po 2 dienų, vartojusiems placebo – po 7 dienų.

 

Bromelaino antinavikinis poveikis

 

  • Tyrimuose in vivo stebėtas antinavikinis/antileukeminis aktyvumas prieš vėžines leukemijos ląsteles: P388, sarkomos ląsteles (S – 37), Ehrlicho ascito naviko, Luiso (Lewis) plaučių karcinomos, krūties adenokarcinomos  ląsteles;
  • Skirta kombinuota 1000 mg bromelaino ir fluorouracilo ar vinkristino terapija sėkmingiau slopino naviko vystymąsi;
  • Chobotova K, Vernallis AB, Majid FA. Bromelain`s activity and potential as an anti-cancer agent: Current evidence and perspectives. Cancer Lett 2010; 290:148 – 156.

 

 

 

GALIMA SĄVEIKA SU VAISTAIS

 

  • Antikoaguliantais;
  • Antiagregantais;

Antibiotikais

 

TYRIMUOSE IN VIVO VERTINTAS BROMELAINO TOKSIŠKUMAS

 

  • vidutinė mirtina (letalinė) bromelaino dozė (LD50) – 10 g/kg, skiriant per os pelėms,   žiurkėms ar triušiams;

 

PAPAINAS

 

  • Fermentas,  vykdantis pakitusių baltymų proteolizę;
  • Pasižymi analgetiniu, priešuždegiminiu, priešalerginiu, hipoglikeminiu, hipolipideminiu poveikiu;
  • Proteolizės procese dalyvauja kaip katepsino inhibitorius (katepsinas - lizosominė cisteino proteazė su skirtingu specifiškumu baltymų substratams);
  • Šiuo metu terminas "katepsinas" yra naudojamas kalbant apie viduląstelines proteazes, daugiausiai lokalizuotas lizosomose, kurios yra aktyvios silpnai rūgštinėje terpėje;
  • Stebėtas papaino inhibuojantis osteoklastų sintezę  poveikis (osteoklastai, ląstelės rezorbuojančios kaulinį audinį);
  • Mansfield, L.E., S. Ting, R.W. Haverly and T.J. Yoo, 1985. The incidence and clinical implications of hypersensitivity to papain in an allergic population, confirmed by blinded oral challenge. Ann. Allergy., 55:541-543.
  • Katunuma, N., E. Murata, H. Kakegawa, A. Matsui and H.Tsuzuki et al., 1999. Structure based development of novel specific inhibitors for cathepsin L and cathepsin S in vitro and in vivo. FEBS Lett., 458: 6-10.
  • LaLonde, J.M., B. Zhao, W.W. Smith, C.A. Janson and R.L. DesJarlais et al., 1998. Use of papain as a model for the structure-based design of cathepsin K inhibitors: crystal structures of two papain-inhibitor complexes demonstrate binding to S'-subsites. J.Med.Chem., 41: 4567-4576.
  • Adeneyea AA, Olagunjub  JA. Preliminary hypoglycemic and hypolipidemic activities of the aqueous seed extract of Carica papaya Linn. in Wistar rats. Biology and Medicine, 2009, 1 (1): 1-10.

 

 

 

 

SISTEMINĖS FERMENTŲ TERAPIJOS INDIKACIJOS

 

  • lėtinės uždegiminės ligos, pvz., trofinės opos;
  • viršutinių ir apatinių kvėpavimo takų uždegimai (sinusitai, tonzilitai, faringitai, laringitai, otitai, bronchitai, pneumonijos);
  • uždegiminės virškinamojo trakto ligos (kolitas, opinis kolitas, lėtinis pankreatitas, malabsorbcijos sindromas ir kt.);
  • šlapimo išskyrimo sistemos ir moters bei vyro lyties organų ligos (cistitai, pielonefritai, glomerulonefritai, prostatitai, mastopatijos ir kt.);
  • traumos ir pooperacinės būklės (iki operacijos ir po jos, po plastinių ir atkuriamųjų operacijų), po spindulinio gydymo;
  • kraujagyslių ligos (kraujotakos sutrikimas, diseminuotos intravaskulinės koaguliacijos sindromas, venų ar arterijų uždegimas ir kt.) ir limfedema;
  • sąnarių, sausgyslių ir raumenų skausmai bei uždegimai (osteoartritas, reumatoidinis artritas, Achilo sausgyslės uždegimas ir kt.);

 

SISTEMINĖ FERMENTŲ TERAPIJA GYDANT INFEKCINES LIGAS

 

Tyrimų rezultatai parodė, kad vartojant sisteminius fermentus kartu su antibiotikais,gerėja antibiotiko bioprieinamumas:

  • Padidėja antibiotiko koncentracija kraujyje;
  • Sumažėja bioplėvelių, dengiančių bakterijas, kiekis, jos darosi plonesnės, nepatvarios;
  • Fermentai mažina bakterijų išgyvenamumą, sustiprindami antibiotikų poveikį;

Švenčionienė L. Dažnai sergančių vaikų gydymas

  • sisteminiais enzimais. Pediatrija. 2006; 5(24): 70-75.
  • Ozola J, Ansbergs J. Sysemic Enzymes and Sore Throat. Latvija Ārsts. 2003; 10:46-48; Dobtus. 2003; 9:20-21. Materija Medicina. 2003; 9:7-12

 

FERMENTŲ (PHLOGENZYM ®) EFEKTUI ĮVERTINTI, LYGINANT SU ANTIBIOTIKAIS,LATVIJOJE BUVO ATLIKTA MULTICENTRINĖ STEBIMOJI STUDIJA

 

  • Studijoje dalyvavo ūminiu tonzilitu, ūminiu faringitu ir ūminiu rinosinusitu sergantys pacientai nuo 18 iki 62 metų.
  • I gr. vartojo – sisteminės terapijos fermentus;
  • II gr. - antibiotikus ir NVNU;
  • III gr. - antibiotikus ir fermentus;
  • IV gr. - antibiotikus, NVNU ir fermentus;

Fermentai (Phlogenzym ®) buvo skiriami po 6 tabletes per dieną (po 2 tab. x 3 kartus per dieną) arba 1 tab. 10 kg kūno masės per dieną;

 

STUDIJOS REZULTATAI

 

  1. Skausmo plitimas sumažėjo visose grupėse, bet labiausiai grupėje, kuri vartojo vien sisteminės fermentų terapijos preparatus;
  2. Pacientams, kurie vartojo antibiotikus sutrikęs rijimas pradėjo mažėti greičiau, tačiau fermentus gavusiųjų grupėje šis mažėjimas buvo labiau išreikštas;
  3. Sisteminius fermentus gavusiųjų grupėje ryklės paraudimas sumažėjo žymiai greičiau, t.y. jau buvo stebimas po pirmojo vizito, o antrojo vizito metu buvo stipriai sumažėjęs;
  4. Tonzilitu sirgusiųjų tonzilės greičiausiai sumažėjo antibiotikus kartu su sisteminiais fermentais gavusiųjų grupėje. Temperatūros mažėjimo greitis buvo panašus visose grupėse;
  5. Bendra tonzilito ir faringito trukmė skyrėsi skirtingose grupėse: simptomai fermentų grupėje išnyko per 6 dienas. Kitose likusiose grupėse ligos trukmė buvo 8 dienos;

 

 

 

Esant uždegimamui, piktybiniams navikams
c
isteino proteazės (bromelainas ir papainas) rekomenduojamos vartoti

  • Kaip papildomą terapiją, siekiant sumažinti chemoterapijos pašalinius efektus ir pagerinti pacientų gyvenimo kokybę;
  • Kaip papildomą terapiją, siekiant sumažinti spindulinės terapijos inicijuotą uždegimą ir edemas;
  • Kaip papildomą terapiją po chirurginės intervencijos, siekiant sumažinti edemas ir pagreitinti žaizdų gijimo procesą;
  • Kaip papildomą terapiją, mažinant leukocitų sulipimą, infiltraciją, stimuliuojant jų fagocitozę, mažinant eksudato klampą;

 

SISTEMINĖS FERMENTŲ TERAPIJOS VARTOJIMO ĮSPĖJIMAI

  1. Pacientai vartojantys  antikoaguliantus;
  1.  pacientai su trombocitopenija (<80.000);
  2.  pacientai su plaučių emfizema;
  3. Prieš atliekant dializę arba ligonį operuojant;

 

SISTEMINĖ ENZIMŲ TERAPIJA – UŽDEGIMO GYDYME

 

Uždegimas – savireguliacijos mechanizmų procesas, dažniausiai  pasireiškiantis vietiniais apsauginiais mechanizmais, kurie sukelia:

  • Skausmą.
  • Pabrinkimą, edemą.
  • Paraudimą (hiperemiją).
  • Hipertemiją.
  • Audinių funkcijų sutrikimus.

 

Todėl skausmas dažniausiai yra uždegiminio proceso simptomas.

  • Uždegimas yra vienas svarbiausių  organizmo procesų!
  • Jis ne tik sunaikina bakterijas ir gydo žaizdas.
  • Naujausi duomenys liudija, kad: jei sudėtingas procesas vyksta netinkamai, jis gali sukelti mikro infarktą, vėžį, diabetą ar Alzheimerio ligą.
  • „Der Spiegel“, Nr. 46/2004

 

UŽDEGIMĄ GYDYTI SISTEMINE ENZIMŲ TERAPIJA – REIŠKIA AKTYVINTI SAVIGYDĄ!

  1. Prouždegiminiai ir antiuždegiminiai mediatoriai turi harmoningai sąveikauti („uždegimo koncertas“).
  2. Uždegimas – būtinas fiziologinių gijimo procesų komponentas („inflammation is good for you“, Peretti M.)
  3. Lėtinius uždegimus greičiausiai sukelia nepakankamai gerai pašalintos apoptotinės (žūvančios) ląstelės.
  4. Terapija: Geresnė uždegimo procesų moduliacija ir uždegimo šalinimas, vykstant reguliacijos procesams („resolution of inflammation“), o ne visiškai užblokuoti enzimų reakciją!

 

Paris 2011 Х. World Congress on Inflammation